Der Einfluss  genetischer Varianten auf die Struktur des menschlichen Gehirns im Laufe der Evolutionsgeschichte 

Einleitung

Im Laufe der Evolution veränderte sich das menschliche Gehirn drastisch. Am prägnantesten ist hierbei die Vergrößerung der kortikalen Oberfläche, aber auch eine deutliche Verschiebung hin zu einer eher runden Schädelform, welche den modernen Menschen von anderen Menschenarten unterscheidet. Diese neuroanatomischen Veränderungen überschnitten sich mit dem Zeitalter der Völkerwanderungen, dem Aufkommen des Werkzeuggebrauchs und kulturellen Innovationen, welche als Beweis für die Sprachentwicklung angesehen werden. Man nimmt daher allgemein an, dass die Erweiterung der Großhirnrinde (Kortex) und die Veränderungen der zugrunde liegenden neuronalen Schaltkreise eine Rolle bei der Entstehung komplexer kognitiver Funktionen in unserer Spezies gespielt haben könnten.

Durch das Fehlen von fossilem Gehirngewebe sind bisher nur wenige Details der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen bekannt. Ebenfalls wissen wir nicht, welchen Einfluss genetische Variationen im Laufe der menschlichen Evolution auf das Gehirn hatten. Um mehr Einblicke in dieses komplexe Thema zu gewinnen, untersuchten wir sowohl genetische Daten als auch MRT-Gehirnscans von rund 30.000 Teilnehmenden aus der britischen UK Biobank, einer großen biomedizinischen Datenbank. Zunächst testeten wir Zusammenhänge zwischen gängigen DNA-Varianten, sogenannten Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), und interindividuellen neuroanatomischen Unterschieden in MRT-Scans mithilfe einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS).

Genetische Varianten/SNPs, die hierbei  eine Verbindung mit neuroanatomischen Strukturen aufwiesen, wurden weiter untersucht, um herauszufinden, ob gängigen DNA-Varianten in evolutionär relevanten genomischen Regionen mehr (oder weniger) als erwartet zu den interindividuellen Unterschieden der gewählten neuroanatomischen Strukturen beitragen. Hierfür wurden Erkenntnisse aus prähistorischen DNA-Forschung und der vergleichenden Genomforschung zu Rate gezogen und Stücke des menschlichen Genoms nach verschiedenen evolutionären Ereignissen und Zeitrahmen klassifiziert (genetische Annotationen).

Gehirn-spezifische genomische Elemente, die in den letzten 30 Millionen Jahren aufgetreten sind, wirken sich auf Hirnregionen aus, die an der Sprech- und Sprachverarbeitung beteiligt sind

Die Funktionsaufteilung beider Gehirnhälften (Hirnlateralisation) stellt eine wichtige Spezialisierung dar, die komplexen kognitiven Funktionen, wie sprachbezogenen Fähigkeiten, zugrunde liegt. Daher analysierten wir 33 kortikale Subregionen des Genoms sowie die gesamte kortikale Oberfläche der beiden Hirnhälften getrennt voneinander. Unter den getesteten genetischen Annotationen fanden wir ein interessantes Muster bei „human gained enhancer elements“. Diese regulatorischen Regionen im Genom sind im Menschen an der Entstehung des Gehirngewebes beteiligt, während sie im ähnlichen Gewebe von Makaken keine solche Funktion erfüllen. So erklärt diese spezifische genetische Annotation in bestimmten Hirnregionen einen größeren Anteil der heutigen interindividuellen Variation in kortikalen Oberfläche, als eigentlich erwartet wurde. Da dieses Muster unter anderem auf zwei kortikale Areale Teil der sogenannten Broca-Region zutrifft, einer wichtigen Hirnregion für das Verarbeiten von Sprache, ist dieses Ergebnis von besonderem Interesse.

Aus Neandertalern stammende DNA-Fragmente beeinflussen die neuroanatomische Variabilität weniger als erwartet

Des Weiteren untersuchten wir die Zusammenhänge zwischen genetischen Varianten und interindividuellen Unterschieden in struktureller Konnektivität, in unserem Fall den Bündeln von Nervenfasern, welche die Hirnareale miteinander verbinden (Faserbahnen). Hierbei konzentrierten wir uns auf 48 dieser Faserbahnen. Wie zuvor wurde getestet, ob die ausgewählten genetischen Annotationen einen signifikant größeren oder kleineren Einfluss in Bezug auf ihre Variabilität haben. Unsere Analysen zeigten ein ungewöhnliches Muster für Fragmente von Neandertaler-DNA, die sich noch heute in den Genomen vieler Menschen finden lassen und eine Folge der Vermischung von Neandertalern mit unseren Vorfahren vor etwa 50.000 Jahren sind. Wir fanden heraus, dass diese Fragmente weniger als erwartet zu der Variabilität einer bestimmten Faserbahn (uncinate fasciulus) in der linken Hemisphäre beitragen. Von dieser Faserbahn wissen wir, dass sie Teil des Sprachnetzwerkes ist und eine wichtige Rolle für das episodische Gedächtnis sowie in neurologischen und psychiatrischen Störungen spielt. Zwar ist die genaue Bedeutung des Ergebnisses schwer zu interpretieren, jedoch stimmt dieses Resultat mit anderen Forschungsergebnissen überein, die ähnliche Muster für Neandertaler-Fragmente in Bezug auf komplexe menschliche Merkmale aufzeigen.

Im letzten Schritt fokussierten wir uns auf eine genetische Variante, die eine Assoziation mit einer bestimmten kortikalen Region in der linken Hirnhälfte zeigt, sich jedoch auch mit einer regulatorischen DNA überschneidet. Wir konnten zeigen, dass dieser Genort im Gehirn die Expression eines Genes reguliert, das an der Neurogenese beteiligt ist - dem Prozess, durch den neue Neuronen in der frühen Entwicklung erzeugt werden. Dieses Beispiel zeigt, wie man durch die Kombination von Genomik, MRT-Daten, evolutionär interessanten genetische Annotationen und Genfunktion bessere Erkenntnisse über die Rolle einzelner interessanter Genorte gewinnen kann.

Zusammengefasst zeigt unsere Arbeit, dass bestimmte genetische Variationen in regulatorischen DNA Regionen und Neandertaler-Fragmenten die Oberfläche der Hirnrinde und die Konnektivität der Faserbahnen sowohl auf globaler, regionaler, hemisphärischer als auch auf mikrostruktureller Ebene auf komplexe Weise beeinflussen.

Literaturhinweise