Neuer Subtyp der akuten myeloischen Leukämie entdeckt
Forschende haben im Massenspektrometer die bisher unbekannte Untergruppe eines aggressiven Blutkrebses nachgewiesen
Um Patientinnen und Patienten mit der Diagnose akute myeloische Leukämie (AML) besser behandeln zu können, müssen Forschende die krankmachenden Prozesse verstehen und dabei auch die verschiedenen Untergruppen der Erkrankung unterscheiden. Ein Team vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried hat nun zusammen mit Partnern vom Uniklinikum Frankfurt, vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und vom Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) eine neue Untergruppe entdeckt. Diese zeigt erhöhte Mengen an Mitochondrienproteinen sowie einen veränderten Mitochondrienstoffwechsel. Die sogenannten Mito-AML-Zellen lassen sich in Laborversuchen mit Hemmstoffen gegen die mitochondriale Atmung wirksamer bekämpfen als mit herkömmlichen Chemotherapeutika.
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Krebsart, die von Blutzellen verursacht wird. Diese werden im Knochenmark gebildet. Kommt es dort in unausgereiften Blutzellen zu bestimmten Erbgutveränderungen, können diese Zellen zu bösartigen Krebszellen werden und das Knochenmark überwuchern. Die normalen Blutzellen werden dann von Leukämiezellen verdrängt. Dies führt zu Infektionen, Blutungen und schließlich zum Tod der Patienten. Die meisten Betroffenen, bei denen eine AML diagnostiziert wird, erhalten eine Chemotherapie.
In einem fachübergreifenden Projekt hat ein Forscherteam um Matthias Mann vom Max-Planck-Institut für Biochemie sowie Thomas Oellerich und Hubert Serve vom Universitätsklinikum Frankfurt, DKTK & DKFZ das Proteom – also die Gesamtheit aller Proteine – von AML-Zellen untersucht. Durch die Kombination der Proteom- und Erbgutdaten haben die Forschenden mehrere AML-Untergruppen mit spezifischen biologischen Besonderheiten nachgewiesen. Eine der Untergruppen – die sogenannte Mito-AML – war ausschließlich auf Proteomebene erkennbar und daher bisher noch nicht entdeckt worden. Die neue Untergruppe zeichnet sich durch eine hohe Anzahl an Mitochondrienproteinen und einen veränderten Mitochondrienstoffwechsel aus und zeigt eine klinische Resistenz gegenüber Chemotherapie.
Möglicher Ansatz für neue Therapien
Da Mitochondrien die Kraftwerke der Zellen sind, untersuchten die Forschenden weiter, ob sich die krankheitsspezifischen Stoffwechselveränderungen bei der Mito-AML therapeutisch nutzen lassen. In einer Reihe von Versuchen fanden sie heraus, dass Medikamente, die in die mitochondriale Atmung eingreifen, in Mito-AML-Zellkulturen hochwirksam sind. Im Vergleich zu herkömmlichen Chemotherapeutika könnten sie daher eine wirkungsvollere Therapie darstellen. Zu diesen Wirkstoffen zählt etwa das Arzneimittel Venetoclax.
In den vergangenen Jahrzehnten haben Forschende mithilfe von Erbgutstudien bereits verschiedene molekulare Untergruppen innerhalb der Krankheit nachgewiesen. Dies hat das molekulare Verständnis der Krankheit revolutioniert und die Grundlage für personalisierte Therapieansätze geschaffen. Medizinerinnen und Mediziner können heute für einige genomische AML-Untergruppen spezifische Therapeutika einsetzen. Trotz dieser Entwicklungen ist die Prognose für die AML nach wie vor schlecht. Das zeigt den dringenden Bedarf, die krankhaft veränderten Prozesse während der AML besser zu verstehen und nach effizienteren Therapien zu suchen.
Um die Proteinexpressionsprofile in AML-Zellen zu untersuchen, nutzten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Massenspektrometrie. Diese Technologie ermöglicht es, Proteine durch Bestimmung ihres spezifischen Gewichts zu identifizieren und zu quantifizieren. Die Proteinexpressionsprofile liefern den Forschenden einen Überblick, welche Proteine in den krankhaft veränderten Zellen vorhanden sind und in welchen Mengen sie vorliegen. Parallel dazu untersuchte das Team das menschliche Erbgut von AML-Zellen mithilfe von DNA- und RNA-Sequenzierungstechnologien.
„Die Entdeckung der Mito-AML-Untergruppe zeigt das große Potenzial der Proteomik-Technologie für die Identifizierung klinisch relevanter Biomarker und Arzneimittelziele. Unsere Studie zeigt deutlich, dass sich genomische und proteomische Daten gegenseitig ergänzen und es uns dadurch ermöglichen, bisher unbeschriebene Aspekte der Krankheitsbiologie aufzuklären und innovative Behandlungsansätze zu benennen“, sagt Matthias Mann. „Unser Ansatz führte zur Entdeckung neuer molekularer AML-Untergruppen mit klinischer Relevanz. Er liefert damit eine proteomische Systematik als Grundlage für ein verbessertes molekulares Verständnis und eine klinische Klassifizierung der AML“, so Thomas Oellerich.
Die Entdeckung wurde durch die enge Zusammenarbeit zwischen Klinikern der Universitätsmedizin Frankfurt und der Studienallianz Leukämie (SAL), einem bundesweiten Netzwerk zur Verbesserung der Behandlung von AML, und Grundlagenwissenschaftlern möglich. „Sie hilft uns dabei zu verstehen, warum manche Patienten besser auf verschiedene Therapieformen ansprechen als andere“, sagt Hubert Serve. Als nächstes wollen Medizinerinnen und Mediziner die Laborergebnisse in klinischen Studien an Patienten überprüfen.
