Syntheseweg für neue Antibiotika aufgeklärt
Neue Technik aus der synthetischen Biologie ermöglicht zukünftig bessere Erforschung und Nutzung von Odilorhabdinen
Das Antibiotikum Odilorhabdin hat das Potenzial für den Einsatz gegen resistente Bakterien. Allerdings ist die Ausbeute der Produktion in Bakterien noch viel zu gering. Mithilfe des sogenannten NRPS-Engineering haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Helge Bode nun aufgeklärt, wie die Bakterien das Antibiotikum herstellen. Damit ließe sich das Antibiotikum künftig synthetisch-biologisch produzieren. Die Resultate könnten die Entwicklung wirksamer Antibiotika in Zeiten zunehmender bakterieller Resistenzen beschleunigen.
Das erst vor wenigen Jahren entdeckte Peptid-Antibiotikum Odilorhabdin wirkt gegen zahlreiche Bakterienarten, darunter auch solche, die gegen andere Antibiotika resistent sind. Damit ist Odilorhabdin ein vielversprechender Kandidat für eine neue Klasse zukünftiger Medikamente. Doch der Weg vom potenziellen Wirkstoff zum Medikament ist nicht einfach. Häufig produzieren die Bakterien als natürliche Produzenten die gewünschte Substanz in nur sehr geringen Mengen. Auch im Falle des Odilorhabdins ist die Ausbeute bei der Produktion durch Mikroorganismen noch viel zu gering, so dass die Entstehungsweise des Antibiotikums bislang unbekannt blieb.
Kürzlich gelang es Forschenden um Helge Bode vom Max-Planck-Institut für terrestrische Mikrobiologie in Marburg in Kooperation mit der Abteilung von Rolf Müller am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland, die Bildung des Antibiotikums vollständig aufzuklären. Der Schlüssel dazu war das sogenannte NRPS Engineering: Bei dieser Technik verändern die Forschenden genetischen Baupläne für nicht-ribosomale Peptidsynthetasen (kurz NRPS), riesige bakterielle Enzyme in Bakterien und Pilzen, die einige der wichtigsten klinisch genutzten Antibiotika wie Penicillin und andere therapeutische Wirkstoffe produzieren. Es entstehen Enzyme mit neuen Fähigkeiten, die wiederum veränderte Antibiotika bilden.
Für diese Techniken war Odilorhabdin, wie viele andere sogenannte Peptid-Antibiotika bislang schwer zu greifen gewesen. Im Gegensatz zu natürlichen Produzenten, die in der Regel Schutzmechanismen besitzen, produziert E. coli den Wirkstoff kaum, oder er wirkt toxisch auf die Laborbakterien.
Hotspots der NPRS-Gene
Der Trick: Die Forschenden nahmen sich das Antibiotikum stückweise vor und koppelten seine Teile an bekannte Biosynthesegene, um so die jeweiligen Funktionen der einzelnen Abschnitte zu analysieren. „Vor kurzem entdeckten wir „Hotspots“ der NPRS-Gene, nach denen wir die einzelnen Module der NRPS-Biokatalysatoren viel effektiver zu funktionsfähigen Hybriden zusammenbauen können,“ sagt Leonard Präve, Erstautor der Publikation. „Das machten wir uns zunutze, um die Biosynthese von Odilorhabdin zu erforschen.“
„Das Faszinierende ist, dass wir mit dieser Technik die Biosynthese aufklären können, ohne das ganze Produkt in der Hand zu haben“, erklärt Helge Bode. „So können wir durch die Herstellung von ungiftigen Varianten trotzdem die relevanten Teile der Biosynthese untersuchen.“ Die Biosynthese des Antibiotikums zu kennen, eröffnet die prinzipielle Möglichkeit, es biotechologisch zu produzieren, was kostengünstiger und umweltfreundlicher wäre als mit rein chemischen Methoden.
Das Team zeigte auch, dass Odilorhabdin zunächst als sogenanntes Pro-Drug produziert wird. Eine inaktive Vorstufe wird erst nach dem Transport aus der Zelle in das aktive Antibiotikum gespalten. Dadurch wäre es in Zukunft mithilfe des NPRS-Engineering möglich, zahlreiche Varianten herzustellen, die als Vertreter dieser neuen Antibiotikaklasse ein breites Spektrum antimikrobieller Wirkungen ermöglichen könnten.
